La maladie

Source : Orphanet – Maladies Rares Info Service

Qu’est-ce que la neurofibromatose 1 ?

La neurofibromatose 1 (NF1) ou maladie de Von Recklinghausen est une maladie qui se manifeste par des taches café au lait sur la peau et des tumeurs situées le long des nerfs, appelés neurofibromes. Selon la taille, le nombre et l’emplacement de ces neurofibromes, des complications peuvent survenir. C’est une des maladies génétiques les plus fréquentes. Ses manifestations sont extrêmement variables d’un malade à l’autre, allant des formes mineures pouvant presque passer inaperçues aux formes sévères. Les manifestations les plus souvent rencontrées sont cutanées et neurologiques mais d’autres organes peuvent être touchés comme l’œil, les os… L’hypertension artérielle y est plus fréquente que dans la population générale, ainsi que certains cancers.

Cette maladie est connue depuis longtemps. Elle a été décrite dès 1793 par Tiselius puis en 1882 par Von Recklinghausen.

Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

La prévalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donnée) est de 1 personne atteinte sur 3 000 à 4 000.

Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

La maladie est présente dès la naissance. Les manifestations sont visibles dans l’enfance et à l’adolescence. Elle touche les personnes des deux sexes, quelle que soit leur origine géographique.

A quoi est-elle due ?

La neurofibromatose 1 est une maladie génétique. Le gène responsable nommé NF1 est localisé sur le chromosome 17. Le gène NF1 est un gène suppresseur de tumeur, qui nefonctionne plus en raison de la mutation. Il commande la fabrication d’une protéine : la neurofibromine. En l’absence de cette protéine, des tumeurs le plus souvent bénignes se développent.

Il s’agit d’un gène de très grande taille. Les anomalies (mutations) décrites sont très nombreuses et peuvent être réparties tout au long du gène. Ces mutations sont souvent différentes d’une famille à l’autre. Elles peuvent même n’exister qu’au sein d’une seule famille : on parle alors de mutations privées. Tout ceci explique que la recherche des mutations dans ce gène soit techniquement difficile. Dans l’état actuel des connaissances, il ne semble pas exister beaucoup de corrélations entre la gravité des manifestations cliniques et la nature des mutations (absence de corrélations génotype-phénotype). Par conséquent, même en connaissant l’anomalie génétique en cause chez un malade on ne peut prévoir la gravité de la maladie chez lui.

Par ailleurs, il est possible que d’autres gènes interviennent dans la variabilité d’expression de la maladie, en modifiant l’action du gène NF1. L’existence de ces gènes dits « modificateurs » permettraient d’expliquer la grande diversité des manifestations de la maladie y compris à l’intérieur d’une même famille où l’anomalie du gène NF1 est pourtant la même. A l’heure actuelle, aucun de ces gènes modificateurs n’a encore été identifié.

Est-elle contagieuse ?

Non, les maladies génétiques ne sont pas contagieuses.

Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations possibles de la maladie de Von Recklinghausen sont très nombreuses. Il faut cependant spécifier, avant toute chose, que cette maladie se traduit très différemment d’une personne atteinte à l’autre et qu’aucune ne présente à la fois tous les signes que nous allons décrire. La maladie peut en effet atteindre la peau, le système nerveux, l’œil, les os et différents organes comme les poumons, le système digestif, l’appareil urinaire, les glandes endocrines et les vaisseaux.

Les manifestations cutanées sont les plus constantes et les plus précoces et beaucoup de personnes atteintes ne présentent que ce type de signes. Elles comprennent à la fois des taches plus foncées que la peau environnante (taches pigmentées) et des tumeurs cutanées. Ces manifestations n’ont habituellement pas de caractère de gravité mais peuvent être très gênantes sur le plan esthétique.

- Les taches pigmentées les plus évocatrices, car rencontrées chez pratiquement tous les malades, sont les taches « café au lait ». Elles sont de couleur marron clair, arrondies ou ovales, de taille variable (0,5 cm dans l’enfance ; 1.5 cm ou plus à l’âge adulte), sans relief, et siègent surtout dans les régions couvertes. Elles peuvent être présentes dès la naissance ou apparaître dans les deux premières années de vie.

- Les taches lenticulaires ou lentigines ressemblent aux taches de rousseur mais sont de localisation différente, sous les bras, dans le pli de l’aine et au niveau du cou. Elles ont un diamètre inférieur à 3 mm.

- Une pigmentation plus diffuse est possible avec impression de peau brune.

- Les tumeurs cutanées sont de plusieurs types :

Les neurofibromes sont des tumeurs bénignes (non cancéreuses). On distingue les neurofibromes cutanés situés sur la peau, de la couleur de la peau ou plus foncés, de consistance molle, et les neurofibromes sous-cutanés situés sous la peau, palpables, quelquefois douloureux. Les neurofibromes sont rares dans la petite enfance mais se développent à partir de la puberté. Les neurofibromes cutanés ne se transforment pas en cancer. Les neurofibromes sous-cutanés sont à plus grand risque de transformation maligne et doivent conduire à consulter en cas de douleurs ou d’augmentation de taille.

Les neurofibromes plexiformes sont des neurofibromes mixtes cutanés et sous-cutanés, souvent volumineux. Ils ont une consistance molle avec des boules et des cordons fibreux durs. Ces neurofibromes sont souvent uniques et siègent surtout au niveau de la paupière, des membres ou du tronc. Ils sont souvent présents dès la naissance. Ils peuvent parfois dégénérer en cancer.

Les manifestations neurologiques sont inconstantes et ne sont donc pas présentes chez tous les malades. Elles sont en rapport soit avec des tumeurs soit avec des malformations.

- Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs cérébrales assez rares dans la population générale. Ils surviennent surtout chez les malades ayant une neurofibromatose 1 et particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Ces tumeurs évoluent souvent lentement. Dans la moitié des cas, elles n’entraînent aucun symptôme. Dans l’autre moitié, elles se manifestent par des signes visuels comme une diminution de l’acuité visuelle, par une saillie du globe oculaire (exophtalmie) ou par une puberté précoce lorsque la tumeur est située plus en arrière.

- D’autres tumeurs cérébrales sont possibles. Elles sont souvent infiltrantes et diffuses pouvant être à l’origine de troubles de l’écoulement du liquide céphalorachidien avec une dilatation des cavités contenant ce liquide (hydrocéphalie). Ces tumeurs sont de nature variable.

- Des neurofibromes peuvent se développer sur une ou plusieurs racines nerveuses provenant de la moelle épinière. Leur développement se fait à la fois à côté et à l’intérieur de la colonne. Ils sont plus fréquents au niveau de la queue de cheval (dernières racines nerveuses).

La macrocéphalie (gros crâne) est assez fréquente.

Enfin, on peut observer chez environ 40% des enfants atteints des difficultés d’apprentissage et des troubles cognitifs, mais exceptionnellement une réelle déficience intellectuelle. Les difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles de la coordination motrice, à une hyperactivité avec déficit de l’attention, à des troubles de repérage dans le temps et l’espace (troubles visuospatiaux) et à des troubles de la mémoire. Les examens en résonance magnétique nucléaire (IRM) du cerveau montrent chez 50 à 70% des enfants des images bien délimitées, hyperintenses (hypersignaux en T2) que l’on appelle OBNI (objets brillants non identifiés). Ces anomalies disparaissent habituellement à l’âge adulte. Leur signification est mal connue mais on considère actuellement qu’elles n’ont pas de lien avec les troubles cognitifs. Elles posent parfois des difficultés de diagnostic avec une tumeur.

Par ailleurs, on observe aussi assez fréquemment des maux de tête (céphalées). L’épilepsie est rare et sans doute pas beaucoup plus fréquente que dans la population générale.

Les manifestations oculaires sont liées à l’atteinte de l’œil, des paupières ou de l’orbite.

- Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentées de l’iris (hamartomes iriens) qui n’entraînent aucun symptôme mais sont une aide au diagnostic car ils sont caractéristiques de la maladie et présents chez la plupart des malades adultes. On les met en évidence par un examen ophtalmologique particulier (examen à la lampe à fente).

- Les neurofibromes plexiformes dont nous avons parlé plus haut peuvent être situés autour de l’orbite. Ils se développent habituellement d’un seul côté.

- La dysplasie orbitaire est une malformation de l’orbite qui est augmenté de taille. Les sinus et les ailes sphénoïdales (os de la base du crâne) sont alors mal développés (hypoplasiques). Ces anomalies peuvent être à l’origine d’un globe oculaire proéminent (exophtalmie).

Les manifestations osseuses sont rares et consistent en une pseudarthrose (sorte de fracture qui ne consolide pas) au niveau du tibia ou du radius, et en une déformation vertébrale (cypho-scoliose) souvent grave.

Les manifestations viscérales sont représentées par des neurofibromes profonds de l’espace situé entre les deux poumons (médiastin), des tumeurs de l’appareil digestif ou de la vessie.

Les manifestations endocriniennes sont essentiellement représentées par le phéochromo- cytome, qui est une tumeur des glandes surrénales, souvent à l’origine d’une hypertension artérielle. On peut aussi observer des anomalies de la puberté.

Enfin, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant, l’artère rénale est le plus souvent atteinte. Elle est alors rétrécie, ce qui peut entraîner une hypertension artérielle.

L’énumération de toutes ces manifestations peut paraître assez inquiétante. Il faut cependant rappeler qu’un même malade n’a jamais tous ces signes en même temps et que beaucoup de personnes n’ont qu’une forme cutanée pure avec seulement des tâches café au lait et quelques neurofibromes ne nécessitant aucun traitement. Les formes graves représentent environ 15% des cas.

Comment expliquer les symptômes ?

Les mécanismes de la maladie sont encore mal connus.

Quelle est son évolution ?

La neurofibromatose 1 est une affection évolutive et toutes les manifestations n’apparaissent pas au même âge de la vie. Certaines (pseudarthroses, neurofibromes plexiformes) peuvent être présentes dès la naissance alors que d’autres apparaissent plus tardivement. Le gliome des voies optiques est une complication de l’enfant vers 4-5 ans. La scoliose et les neurofibromes se développent à partir de 10 ans. Ces neurofibromes peuvent augmenter en nombre et en taille au cours de la grossesse.

Les tumeurs cancéreuses sont rares mais graves. Il s’agit dans 50% des cas de tumeurs cérébrales avec un tiers de gliomes des voies optiques. Le risque de phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale) et de tumeurs malignes des gaines nerveuses (neurofibrosarcome) est augmenté ainsi que le risque de leucémie.

L’espérance de vie des malades est un peu diminuée par rapport à la population générale du fait de l’augmentation du risque de cancer.

Source : Orphanet – Maladies Rares Info Service

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