Les aspects génétiques

Source : Orphanet – Maladies Rares Info Service

Quels sont les risques de transmission aux enfants ?

La neurofibromatose 1 est une maladie autosomique dominante ce qui signifie qu’elle peut se transmettre de génération en génération. Un malade a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants, quel que soit leur sexe. Dans 50% des cas, il est aussi possible qu’un enfant malade soit né de deux parents indemnes car les nouvelles mutations (néomutations) sont très fréquentes. Cependant, on ne peut affirmer qu’il s’agit d’une néomutation que si les deux parents ont eu un examen clinique soigneux et un examen ophtalmologique afin d’éliminer chez eux une forme a minima. Il y a également quelques rares cas de mosaïques germinales : dans ces situations, les parents sont indemnes de la maladie mais l’un des deux est porteur de l’anomalie génétique dans certaines de ses cellules reproductrices (ovocytes ou spermatozoïdes). Les gonades (ovaires ou testicules) possèdent alors une double population cellulaire, certaines cellules étant porteuses de l’anomalie génétique alors que d’autres ne le sont pas : c’est ce qu’on appelle une mosaïque ou mosaïcisme. La maladie peut alors réapparaître chez un deuxième enfant de la fratrie alors que l’absence d’antécédent familial était en faveur d’une néomutation. Il s’agit d’une situation exceptionnelle.

Par ailleurs, la NF1 est une maladie d’expressivité très variable ce qui signifie que les manifestations cliniques sont extrêmement différentes d’un malade à l’autre notamment sur le plan de la gravité. La pénétrance est complète, si bien que toutes les personnes porteuses du gène muté manifestent la maladie.

Peut-on faire un diagnostic prénatal ?

Le diagnostic prénatal ne peut être réalisé que par analyse génétique des chromosomes du foetus. Il est possible si la mutation a été identifiée chez le parent atteint. Dans les formes familiales, si la mutation n’a pas pu être identifiée chez le parent le diagnostic est possible par méthode indirecte après avoir réalisé l’étude de la famille par biologie moléculaire. Si le parent atteint est un cas sporadique (mutation nouvelle sans occurrence familiale), la recherche de la mutation chez lui est indispensable avant tout diagnostic prénatal chez l’enfant à naître. Ce test génétique prénatal est réalisé sur les villosités choriales du trophoblaste (le tissu embryonnaire qui va former le placenta et qui provient uniquement du foetus), après biopsie du trophoblaste à 12 semaines d’aménorrhée ou par prélèvement des cellules amniotiques par amniocentèse (ponction du liquide qui entoure le fœtus) à 16 semaines. Ces examens comportent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la ponction, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable.

Une autre possibilité est le diagnostic préimplantatoire (DPI). Le DPI peut être une alternative au diagnostic prénatal. Il consiste à réaliser un diagnostic biologique sur un embryon obtenu par fécondation in vitro avant son implantation dans l’utérus maternel. Les analyses de biologie moléculaire ou de cytogénétique sont réalisées à partir d’une ou deux cellules prélevée(s) sur les embryons de trois jours. Seuls les embryons ne présentant pas l’anomalie recherchée sont alors réimplantés. Cette technique complexe est pratiquée dans trois centres en France, et nécessite obligatoirement une consultation de génétique préalable.

En pratique, le diagnostic prénatal et le diagnostic préimplantatoire peuvent être envisagés. Cependant, ces deux techniques permettent uniquement de dire si le fœtus a reçu ou non le gène muté. L’expression clinique de la maladie étant extrêmement variable, y com- pris à l’intérieur d’une même famille, il est impossible actuellement de prédire à l’avance la gravité de la maladie. Chaque cas est particulier et le mieux est que les futurs parents rencontrent un médecin généticien.

Quels sont les risques pour les autres membres de la famille ?

- pour les parents d’un malade ?

Comme nous l’avons vu précédemment, la maladie est héritée d’un des deux parents dans environ la moitié des cas. Dans l’autre moitié, il s’agit d’une mutation survenue chez la personne atteinte (mutation de novo ou néomutation). Dans ce cas, les parents sont indemnes de la maladie.

- pour les frères et sœurs d’un malade ?

Les frères et sœurs d’un malade ont un risque sur deux d’être également atteints si l’un des deux parents a la maladie. En revanche si les parents sont indemnes, en cas de mutation de novo chez la personne atteinte, le risque pour ses frères et sœurs peut être considéré comme pratiquement nul, sauf dans les rares cas de mosaïque germinale.

Source : Orphanet – Maladies Rares Info Service

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