Résumé succinct de la conférence du Dr. Dominique Vidaud, maître de conférence à la Faculté de Pharmacie Paris-Descartes, praticien hospitalier à l’hôpital Cochin au service de génétique – le 16 mai 2014 à Paris pendant les Journées Neurofibromatoses de l’Association Neurofibromatoses et Recklinghausen.
L’installation au laboratoire en 2012 d’un séquenceur haut-débit PGM (Personal Genome Machine) financé par l’ANR, rejoint récemment par un deuxième identique puis par deux autres encore plus performants, a conduit à la création d’une plate-forme NGS (Next Generation Sequencing) qui a permis une accélération très importante des processus d’analyse.
Les progrès dus à ces nouveaux moyens concernent trois domaines essentiels :
1) Pour donner une idée, on peut aujourd’hui traiter 48 patients en même temps et en deux à trois jours au lieu d’un an environ auparavant. Cette augmentation de la rapidité permet également une étude simultanée des gènes NF1 et SPRED1, ce dernier étant impliqué dans le syndrome de Legius souvent difficile à différencier de la NF1.
Beaucoup de retard a donc pu être rattrapé avec l’arrivée du séquençage haut-débit. 353 patients ont été traités en 2013 et douze d’entre eux, admis pour une NF1, avaient en réalité un syndrome de Legius dont l’évolution est différente. Avec la technique classique on se serait probablement arrêté à un diagnostic NF1 négatif car le gène SPRED1 n’aurait pas été étudié.
2) La mise en évidence des mosaïques : Une mosaïque se définit par la présence chez un même individu de deux populations cellulaires de compositions génomiques différentes issues d’un même zygote (œuf fécondé). Dans ce cas, la mutation à l’origine de la NF1 n’apparaît qu’au niveau des premiers stades de division de l’œuf après la fécondation et n’est donc observée que dans une partie des cellules d’un individu. L’enfant aura donc des cellules où les deux chromosomes 17 sont normaux et des cellules avec un chromosome normal et un muté sur le gène NF1. Le résultat est une proportion de mutation plus faible que dans le cas classique de deux parents dont un seul est atteint où le risque d’avoir un enfant NF1 est de 50 %. La détection de cette forme de NF1 segmentaire est donc beaucoup plus délicate, mais est devenue possible avec les nouveaux outils de séquençage haut-débit.
3) Le diagnostic prénatal non invasif : Le diagnostic prénatal de la NF1 est effectué à partir de prélèvements conventionnels non dénués de risque (tel que celui du liquide amniotique). Un diagnostic prénatal non invasif consiste à étudier l’ADN du fœtus présent en très faible quantité dans le sang maternel. Quand c’est le père qui est atteint de NF1, la mère n’est pas porteuse de la mutation dans son ADN. Si donc la mutation est détectée dans l’ADN à la fois fœtal et maternel, c’est que la NF1 a été transmise au fœtus. Cette détection, impossible par les méthodes classiques insuffisamment sensibles, devient possible avec le séquençage haut-débit. Quand c’est la mère qui est porteuse, des calculs complexes sont en plus nécessaires pour différencier quantitativement et de façon significative les mutations de la mère et du fœtus et afin d’affirmer que ce dernier est atteint ou non.
Dans la dernière partie de son intervention, le Dr. Vidaud rend compte de quelques résultats récents et très intéressants de son équipe en recherche fondamentale. L’abondance de ces résultats, obtenus en collaboration avec de nombreux laboratoires français et étrangers (belges, britanniques, etc…), rend difficile de les résumer en quelques lignes.
Il est connu qu’un faible pourcentage de tumeurs bénignes de la NF1 se transforment en tumeurs malignes appelées MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor). Le pourquoi de cette évolution est depuis longtemps un sujet de recherche très travaillé. La conviction que l’absence de neurofibromine n’est pas le seul facteur responsable de la tumorigénèse a incité les chercheurs, dont Pierre Wolkenstein, à créer depuis 2003 une importante base de données, grâce à laquelle on a pu découvrir le rôle des grandes délétions du gène NF1 ainsi que de gènes de modification tels que ANRIL et SUZ12 dans le nombre de neurofibromes. Une susceptibilité accrue chez les patients NF1 à développer des tumeurs malignes serait due à une délétion du gène SUZ12 en même temps que NF1. Des expériences sur des souris transgéniques mutées simultanément sur ces deux gènes ont confirmé une durée de vie extrêmement raccourcie de ces dernières par rapport à celles mutées sur l’un ou l’autre des gènes.
En se basant sur ces résultats, une approche thérapeutique sur des souris transgéniques a été conduite. On a découvert que l’association de deux composés, PD-901 et JQ1, bloque l’expression des gènes responsables des tumeurs. Il reste donc maintenant à valider ces résultats dans le système cellulaire humain, dans l’espoir d’arriver un jour à des essais thérapeutiques chez l’homme.
Pour lires les autres résumés :
> Qualité de vie chez l’enfant NF1 en liaison avec les troubles de l’apprentissage
> Facteurs de risques productifs d’ostéoporose chez les patients NF1